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深度訪談 | 2025年諾貝爾生理學或醫學獎三位獲獎者我們的免疫系統是一個錯綜復雜的制衡機制——能夠提供強大的抗感染防御，同時又能夠在大多數情況下避免對自身組織產生破壞性反應。 這種平衡是如何維持的？這個問題困擾了免疫學家一個多世紀。 2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文（Shimon Sakaguchi），通過一系列富有洞察力的觀察和精心設計的實驗，做出了關鍵發現，為上述問題提供了重要答案—— 他們發現并定義了 CD4+ CD25+ FOXP3+調節性T細胞（Treg細胞）及其在控制自身反應性響應中的重要性，開創了Treg細胞介導的外周免疫耐受這一新領域。這一歷程體現了科學的好奇心、堅持不懈的探索以及關鍵發現，徹底改變了我們對免疫調控的理解，對自身耐受、自身免疫和腫瘤逃逸具有重要意義。
在公布獲獎名單后，諾貝爾獎外聯辦公室首席科學官Adam Smith通過電話分別采訪了三位獲獎者。 Mary Brunkow：我還沒完全反應過來 Adam Smith：請問您現在在哪兒呢？ Mary Brunkow：我正在餐桌旁。 Adam Smith：您是怎么得知自己獲獎消息的？ Mary Brunkow：大概一個半小時前，我的手機響了，我看到是個來自瑞典的號碼，心想這肯定是某種垃圾電話。于是我就把手機關了，接著睡了。然后我聽到我丈夫在客廳跟人說話，是美聯社的記者，還有人在前門廊說話，包括本地新聞記者。現在是凌晨四點半，我從樓上下來了，坐在餐桌旁跟你說話。 Adam Smith：你沒想到過會獲獎嗎？ Mary Brunkow：完全沒想到。 Adam Smith：您有沒有想過獲獎對你意味著什么？ Mary Brunkow：對我而言意味著什么呢？我的腦袋現在就是……當時我們做這項工作的時候，那真是一次令人驚嘆的團隊協作。自從那項工作完成以來，我的科研生涯已經發生了很大的變化。而且我現在也不再從事當時那個特定領域的工作了。所以能成為最初那項工作的參與者，我感到很榮幸。我一直關注著醫學領域的發展，以及那項發現如何能在某種程度上有所幫助。但除此之外，我也不知道還能說些什么。到目前為止，我覺得，你知道的，我肯定還沒完全反應過來。 Adam Smith：您是一位了不起的遺傳學家，1998年克隆基因、找到Foxp3基因，和現在尋找基因完全是兩碼事。當時您得費一番功夫才行。 Mary Brunkow：是啊，科學變化之大令人驚嘆。如今我的科研方式和過去相比，完全是兩碼事。 Adam Smith：這也證明了遺傳學在解決生物學問題方面的強大能力，能讓我們更多地了解自身的工作原理。 Mary Brunkow：當然。所以我們是從試圖理解在小鼠身上觀察到的一種表型的原因這一角度來著手的。我們利用了一種小鼠突變，這種突變導致了一種有趣的免疫缺陷，然后我們還能夠將它與在人類兒童中罕見疾病聯系起來，這確實體現了遺傳學的力量。很明顯，人類和小鼠的病癥之間存在一些遺傳重疊。這當然很有幫助，但真正關鍵的是，一旦我們對遺傳學有了些了解，并且確定了突變基因的大致位置，接下來就是分子層面的艱難探索，才能找到確切的突變，因為這只是一個非常小的基因改變，卻導致了免疫系統的巨大變化。 Adam Smith：能有先見之明，看出患皮膚病的小鼠與人類的IPEX病之間的關聯，并且按照您的假設進行研究，最終取得了成果，這需要一種特殊的才能。 Mary Brunkow：確實如此。 Adam Smith：對患者來說，這些發現充滿希望。 Mary Brunkow：是的，而且這肯定需要很多不同的大腦一起協同工作。 Adam Smith：確實如此。稍后我們會有機會更深入地探討這一切，現在我得把時間還給其他等候的人了。真的非常感謝您。 Mary Brunkow：謝謝。 Fred Ramsdell：我還以為是附近有灰熊 Fred Ramsdell：很抱歉錯過了你之前的來電。 Adam Smith：很高興能找到您，這段時間的失聯是怎么一回事？ Fred Ramsdell：很有趣，我發現談論這件事的比談論這個獎項還多。我和妻子當時在黃石國家公園附近的高山上露營。我們遭遇了降雪，完全與世隔絕。那里沒有信號，我的手機處于飛行模式。后來我們離開了那里，然后開車去了黃石國家公園，看到了野牛、羚羊、駝鹿，還有各種各樣的野生動物。接著我們開車經過了一個小鎮，我妻子的手機沒有處于飛行模式，突然響個不停。我當時正在遛狗，她開始大喊大叫，我還以為附近有只灰熊。結果不是灰熊，她喊道——你獲得了諾貝爾獎！我說：我沒有。她說：你有！我收到了兩百條短信說你獲得了諾貝爾獎。我心想，好吧，看來我確實獲得了諾貝爾獎。于是我們又開了一個小時的車，到了能有手機信號和WiFi的地方。我們在蒙大拿州南部的一個小鎮上住進了一家酒店。我連上了網絡并開始打電話，過去的這段時間里，確實相當不可思議。 Adam Smith：這是我聽到的關于得知自己獲獎消息的最佳故事之一。太精彩了。有趣的是，Mary Brunkow講述了她夜里接到電話，但看到是來自瑞典的號碼，所以以為是垃圾短信，就把手機關了，這說明你們對于獲獎都毫無預期。 Fred Ramsdell：確實如此。Mary Brunkow是我的好朋友，我昨天第一個電話就是打給她。你可能不知道，8 年前，我和坂口志文以及Sasha Rudensky獲得了克拉福德獎，我想我和Mary以及所有參與其中的人都認為，那會是我們得到的認可。當時就覺得，這個獎就是對這一發現的認可，所以我們完全把諾貝爾獎拋諸腦后了。而現在的諾貝爾獎絕對是個意外，我到現在還是感到很不可思議。 Adam Smith：你們倆在電話里都說了些什么，可以透露一下嗎？ Fred Ramsdell：我們聊了挺多，都對獲獎感到不可思議，她還提到要去買身衣服，我們確實得為此盛裝打扮一下，此外，我們聊了一下接下來我們要討論些什么。我們還約定回到西雅圖后好好慶祝一下。 Adam Smith：關于您和這個獎項，有趣的一點是您主要在生物技術行業工作，而非在學術界。 Fred Ramsdell：是的。 Adam Smith：技術行業的獲獎者可能越來越常見了，但總體仍然相當少見。您覺得為什么那種環境對你來說更有成效呢？ Fred Ramsdell：這是個很棒的問題，我很高興有人問起。我在美國國立衛生研究院完成博士后研究時，同時在考慮生物技術和學術領域的職位。即便在90年代初，我也發現規模較小的生物技術環境極具吸引力。我喜歡它的地方在于，它將擁有不同技能的人聚集在一起，而且每個人都非常擅長自己的工作。但大家的目標都是一致的，那就是努力研發出最終能進入臨床、造福患者的藥物。身處這樣一群人的周圍，身處一個團隊精神極強且目標明確的環境，這對我極具吸引力。 Adam Smith：這確實很有趣。我想，在Treg細胞的故事中，不同領域之間也有很多聯系。這是不同的人匯聚在一起，你真的可以看到需要這種專業知識和想法的多樣性來整合事物，建立聯系，同時也需要有足夠遠見卓識的人來發現這些聯系。 Fred Ramsdell：當然。我會說這很有趣。當我們早在90年代末的時候弄明白這件事時，對我們來說非常清晰。實際上，我們在專利中寫道，如果能利用這些細胞，就能治療自身免疫疾病。但在2000年，沒人會做體內基因治療。沒人會為自身免疫疾病開發細胞療法。當時甚至還沒有針對癌癥的細胞療法。太貴了，太難了，所有這些原因在當時都是真實的，但現在都不再是了。你能看到路徑，但就是到不了那里。后來通過與學術界的合作，Sasha Rudensky是我的一位摯友，也是我一生中的重要合作伙伴。Sasha和我可以坐下來討論，你能做什么？因為在學術界有些事情是他能做而我做不到的。所以五年前，Sasha和我，主要是在Jeffrey Bluestone和他在加州大學舊金山分校的同事Qizhi Tang的牽頭下，成立了Sonoma Biotherapeutics，以將我們20多年前的這一基礎發現轉化為實際藥物。目前正在進行臨床試驗，患者正在接受治療，最終結果如何還有待觀察。還有其他團隊也在開展相關工作。這再次強調，生物科技領域和學術界之間存在著相互作用，如果幸運的話，能夠充分利用這種相互作用，它們會相輔相成，效果顯著。 Adam Smith：最后，我們得向當時那只臟兮兮的小鼠致敬，它的也貢獻很大（注：Mary Brunkow、Fred Ramsdell的發現，是基于一種有著嚴重自身免疫表型的突變小鼠，該小鼠名為scurfy小鼠，他們發現了該小鼠的自身免疫表型是因為攜帶了Foxp3基因突變）。 Fred Ramsdell：確實如此。我為獲得諾貝爾獎感到高興，這不止在一個獲獎這個層面，我非常高興的是這給了我們一個機會，比如讓我可以大聲說出來那只小鼠背后的故事——因為小鼠是在美國曼哈頓計劃期間在橡樹嶺國家實驗室培育出來的。在橡樹嶺國家實驗室里，有一個團隊一直保存著那只小鼠的血統，從40年代末一直保存到 90 年代，直到我們發現了它，差不多已經保存了數百代，甚至可能上千代。他們有那樣的遠見卓識去做這件事，還有那種堅持下去的力量，而且這要花很多錢。能夠堅持那么長時間，認為這很重要，但又不知道具體怎么重要，而現在的諾貝爾獎正是對那些真正做了這件事并且有遠見的人的一種證明。我真的很佩服他們能堅持那么久，這太不可思議了。 Adam Smith：還有什么比這更好的故事能用來倡導基礎研究以及強調堅持的力量呢？ 坂口志文：這將推動Treg細胞應用于治療各種免疾病 Adam Smith：您是在辦公室工作的時候得知獲獎的消息的嗎？ 坂口志文：是的，我剛從一個會議回來，然后就收到了這個驚喜，非常高興我們對免疫學，尤其是免疫耐受所做出的貢獻得到了認可。實際上，每年我的同事們都總會說你可能會有來自斯德哥爾摩的驚喜，但我總是回應說，有一天，當我們正在做的事情能為臨床提供真正的治療方法時，那或許才會得到某種程度的認可，但在那之前，我們必須繼續從事我們的研究，懷著它能應用于臨床的希望。 Adam Smith：從1901年的Paul Ehrlich開始，人們就一直在思考，人體內一定存在某種調節機制，能夠區分自我與非自我。而您，尤其是您，當其他人放棄的時候，您卻長期致力于繼續尋找可能調節這一機制的細胞。是什么讓您擁有這種執著、這種毅力，當許多人都離開這個領域時，您卻堅持繼續探索？ 坂口志文：不管其他免疫學家怎么想，正常T細胞能夠抑制疾病發展的這一發現，始終是我可以依靠的。所以每當出現新的觀點或理論時，我們都會去檢驗哪一個更好，是我們的觀點還是他們的。然后我們總是認為，至少我們的觀點能夠解釋我們所觀察到的現象。這就是我能夠繼續這項研究的主要動力。 Adam Smith：看到發現能以意想不到的方式或意料之中的方式將人們聯系起來，這確實很美妙。 坂口志文：沒錯，眾多免疫學家和分子生物學家，一個接一個地闡明了其中的作用機制，然后逐漸向臨床應用邁進。這在該領域確實令人興奮。所以從某種意義上說，科學是時代集體努力的成果。我很高興我們能從一開始就在這種外周耐受，即依賴Treg細胞的外周耐受方面做出貢獻。然后我才能一直堅持到今天，從事這項研究。我現在已年華老去老了，但能看到我畢生堅持的事業獲得認可，此刻我心中唯有欣慰。 Adam Smith：您認為這個諾貝爾獎對免疫學領域意味著什么？ 坂口志文：我認為這會鼓勵免疫學家以及醫生將Treg細胞應用于免疫疾病、控制癌癥免疫或移植領域，以實現更安全或更有效的器官移植，防止器官排斥反應。這就是我們所期望的拓展方向，如果能為此做出一點貢獻，推動其發展，那就太好了。 Adam Smith：這是一個很好的例子，展示了科學是如何在漫長的時間里不斷深入地理解免疫這個美妙的系統。能和您交談是我的莫大榮幸，真的非常非常感謝您。 坂口志文：不客氣。 |
